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結節性硬化症とアフィニトール^®に関する製品サイト

検査・治療に関するレコメンデーションについては、NCCNガイドラインの構成方法に基づき、各レコメンデーションの内容についてエビデンスレベルに応じて、レコメンデーションカテゴリーが設けられました。(表2)
「新たに診断したあるいは疑った時」と「結節性硬化症と既に確定診断または推定診断されている場合」とに分けて示されました。以下に、検査・治療に関するレコメンデーションを、遺伝子検査^*と臓器別にご紹介いたします。

*遺伝子検査のメリット、デメリットをしっかり把握することが必要です。日本では通常、出生前診断は行うことはできません。また、遺伝子検査は一部の研究機関のみで実施しており、保険適応外です。

表3　結節性硬化症と新たに診断したあるいは疑った時の検査のレコメンデーション

遺伝子

患者の近親3世代の家族歴を入手し、血縁者についての結節性硬化症リスクを評価する。家族へのカウンセリングのために、あるいは結節性硬化症の診断が疑われるものの臨床的に確定できない場合には、遺伝子検査*を勧める。
*遺伝子検査のメリット、デメリットをしっかり把握することが必要です。日本では通常、出生前診断は行うことはできません。また、遺伝子検査は一部の研究機関のみで実施しており、保険適応外です。

脳

脳MRI*1検査により皮質結節、上衣下結節（SEN*2）、遊走異常、上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA*3）の存在を評価する。MRI検査が実施できない場合、泉門が開いている新生児や小児にはCT*4もしくはUS*5の実施が推奨されるが、MRIで発見できる異常が検出されない場合があることを考慮すべきである。
＊1 MRI： magnetic resonance imaging　＊2 SEN： subependymal nodule　＊3 SEGA： subependymal giant cell astrocytoma　＊4 CT： computed tomography　＊5 US： ultrasonography
結節性硬化症関連神経精神症状（TAND*6）を評価する。
＊6 TAND：TSC-associated neuropsychiatric disordersとは、結節性硬化症に頻繁に認められる、攻撃的 な行動、自閉症スペクトラム障害、知的障害、精神症状、神経心理学的異常、学校や職業での困難さを示す、新しい専門用語である。
SEGAやてんかん、腎不全などTSCの身体的特徴がみられる場合、TANDに関連した異常行動やTAND症状の急速な変化が起こる可能性があるため、このような患者には早急に身体精密検査を実施すべきである。
診断時に詳細な検査を行った後、年に1回は通院時の問診や検診を通じてTANDの病状や日常生活への影響を観察し続けることが肝要である。TANDの定期的評価の際、脳領域のいずれの部分に異常が発見された場合、発達学、神経心理学、精神衛生学、行動学、教育学の専門家とコーディネーターによるTSC専門チームの詳細な検査とフォローアップを実施することが望ましい。
TANDは、攻撃的行動、自閉症スペクトラム障害、発達障害、精神遅延、神経心理学的欠如などTSCでみられる脳機能障害による臨床所見を表す用語で、学校生活や仕事において支障が出る。患者を診断する際には、予後における評価時のベースラインを設定するため、包括的評価を行い、即時また早期に介入できるよう脳領域の異常を識別する。 包括的評価においては複数の診療科の協力が必要なときもあり、診療チームは早期介入や他の治療を行うために低閾値を維持すべきである。
学齢期の患者がいる場合、家族は患者のTANDプロファイルに合わせた個別教育プログラム（IEP*7）を考慮すべきである。
＊7 IEP： individualized education program
初回診断までに発現はなくとも、乳児期には点頭てんかんを見逃さないようにする教育を両親に行う。臨床的なてんかん発作がなくてもベースラインの脳波検査（EEG*8）を実施する。
＊8 EEG： electroencephalography
脳波に異常が認められる場合、特にTANDの症状が存在する場合は、24時間ビデオEEG検査を行い、無症候性（軽微な）発作を評価する。

腎臓

診断時には、年齢に関わらず腹部MRI検査を実施すべきである。脂肪成分が少ない腎AML*1が認められることが多く、腹部CTや超音波検査では見落とす可能性があるため、評価方法はMRIが好ましい。腹部MRIと頭部MRIは同時に実施することで、検査時に鎮静が必要な場合、鎮静の回数を最低限に抑えることが可能である。腹部MRIはTSC患者に発症する可能性のある大動脈瘤、または腎以外（肝臓、膵臓、その他腹部臓器）の過誤腫を発見できる。また、血圧を正確に測定し高血圧を評価するとともに糸球体濾過量（GFR*2）により腎機能を評価する。
＊1 AML： angiomyolipoma 　＊2 GFR： glomerular filtration rate

肺

肺機能検査（肺機能検査と6分間歩行）と高分解能胸部CT（HRCT*）を、無症状の場合でも18歳以上の女性などLAM発症リスクのある患者に実施する。有症状の場合には、成人男性でも検査を実施すべきである。
＊ HRCT： high-resolution chest computed tomography
喫煙の危険性とエストロゲン（経口避妊薬など）の使用についての影響について、若年者と成人女性にカウンセリングする。

皮膚

臨床的皮膚科視診/検査を行う。

歯

臨床的歯科視診/検査を行う。

心臓

出産前超音波検査で横紋筋腫が発見されたときは、出産後心不全のリスクの高さを知るために、胎児心エコーを行う。特に3歳未満の患児には心エコー図をとる。
潜在する伝達系障害の評価のために年齢にかかわらず心電図検査（ECG）を行う。

眼

散瞳眼底検査を含む全ての眼科的評価を行い、網膜および視野欠損を評価する。

表4　結節性硬化症と既に確定診断または推定診断されている場合の検査と治療のレコメンデーション

遺伝子

妊娠（出産）可能年齢あるいは出産計画中の患者には（遺伝子カウンセリングが未実施の場合）、遺伝子検査*および遺伝カウンセリングを提案する。
*遺伝子検査のメリット、デメリットをしっかり把握することが必要です。日本では通常、出生前診断は行うことはできません。また、遺伝子検査は一部の研究機関のみで実施しており、保険適応外です。

脳

無症候性の患者であっても、脳MRI検査を25歳未満までに1～3年ごとに行い、SEGAの新規発症を観察する。 SEGAが大きい、あるいは増大している、または無症候性ながら脳室拡大を生じたSEGAを伴う場合にはより高頻度にMRI検査を行い、患者・家族には新たに症状が現れる可能性があることを教育する。
SEGAの無い25歳に達した患者には画像検査を継続する必要は無いが、小児期に無症候性SEGAを発症している患者には、腫瘍増大の可能性を考慮してMRI検査をしばらく継続すべきである。MRI検査の推奨頻度においては十分なエビデンスはないが、SEGAがモンロー孔付近にある、腫瘍サイズが大きい、SEGAを発見して間もない、などの重要な背景因子がある場合は、なるべく短期間による実施が望ましい。症状が明確に安定していることを確認できれば、画像検査の間隔を空けても支障はないと考えられる。
急性症候性SEGAに対しては外科的切除が推奨される。脳脊髄液短絡術（シャント）も考慮する。無症候性の増大するSEGAに対しては、外科的切除またはmTOR阻害剤による薬物治療のいずれもが選択できる。最良の治療選択肢を決めるには、意志決定過程において合併症リスク、有害事象、費用、治療期間、結節性硬化症関連併存疾患への影響度について考慮する必要がある。
TAND症状のスクリーニングは少なくとも年1回受診時に毎回行う。包括的で正式なTAND評価は鍵となる発達時期、幼児期（0～3歳）、就学前（3～6歳）、就学前から小学校中学年（6～9歳）、思春期（12～16歳）、成人早期（18～25歳）、その後において実施する必要がある。
TAND症状に対するmTOR阻害剤の有効性を目的とした臨床試験が進行中である。現状ではTAND症状に対するmTOR阻害剤の有効性を示すエビデンスは不十分である。その他TSCに特異的な神経心理学的介入の手段も存在しない。治療戦略は患者個々のTAND像、障害（自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、不安障害など）ごとの優れた臨床ガイドライン/臨床評価尺度に基づいて構築されるべきである。常に患者ごとに教育プログラム（EP*1）の必要性を考慮すべきである。行動の突然の変化がみられたら、潜在的病因（SEGA、発作、腎疾患など）を見出すための迅速な医学的/臨床的評価を行う。
＊1 EP: education program
発作が確認あるいは疑われた例には定期EEG検査を行う。定期EEG検査の頻度は臨床的な必要性に応じて決める。24時間以上の長期ビデオEEG検査は発作の発生が不明確か、説明のつかない睡眠、行動変化、他の認知あるいは神経機能変化発生時に行うのが妥当である。
ビガバトリンはTSCの乳児てんかん発作の第一選択薬として推奨される。副腎皮質刺激ホルモン（ACTH*2）は、ビガバトリンが無効であった場合に使用が勧められる。
＊2 ACTH: adrenocorticotropic hormone
結節性硬化症におけるその他の発作型に対する抗てんかん治療薬の使用は、他のてんかんの治療薬の後に使用されるのが望ましい。てんかん手術は医学的に難治な結節性硬化症患者には行われるべきであるが、若年で神経学的退縮を経験した小児では特に熟慮しなければならず、結節性硬化症の専門知識と経験のあるてんかんセンター（epilepsy centers）で行うことが最も望ましい。

腎臓

生涯を通じて1～3年ごとに、腹部MRI検査を行い、血管筋脂肪腫の増大と腎嚢胞を評価する。MRIが施行できない場合はCTあるいは超音波検査を行う。
少なくとも年に1回、腎機能検査（GFRを含む）と血圧測定を行う。小児には年齢別の判定基準を用いる。
直径が3cm以上の増大する無症候性血管筋脂肪腫に対しては、mTOR阻害剤が第一選択治療である。
高血圧患者における降圧療法にはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬が第一選択薬となるが、mTOR阻害剤による治療を行う場合はアンジオテンシン変換酵素阻害薬の処方を避ける。
塞栓術とその後の副腎皮質ステロイド投与は急性出血を伴う血管筋脂肪腫の第一選択治療であり、腎摘出術を避け得る。選択的塞栓術あるいは腎部分切除術は、無症候性血管筋脂肪腫の二次治療として許容される。腎摘出術は高頻度の合併症、将来的な腎不全・末期腎不全リスクの増加、慢性腎臓病（CKD*）に起因する診断能低下の懸念から行うべきでない。脂肪成分の少ない腎血管筋脂肪腫の疑いがあり、0.5cm/年を超える速度での増大を認める場合は、針生検または直視下生検を考慮する。
＊ CKD: chronic kidney disease

肺

受診時には労作性呼吸困難、息切れを含むLAM症状の臨床的なスクリーニングを行う。患者の肺LAMリスクを考慮して、来院時には喫煙の危険性とエストロゲン使用についてカウンセリングする。ベースラインにおけるHRCTで肺嚢胞のなかった例も含め、LAM発症リスクのある無症候性の患者には5～10年ごとにHRCT検査を行う。HRCTにて肺嚢胞が確認された患者には1年ごとに肺機能検査（肺機能検査と6分間歩行）を行い、2～3年ごとにHRCT検査を行う。
中等度から重度の肺疾患を伴う、あるいは急速に進行するLAM患者にはmTOR阻害剤を使用される。
LAMを伴う結節性硬化症患者は肺移植の候補であるが、移植の適応に際しては、結節性硬化症の併存疾患の存在が影響する。

皮膚

毎年詳細な臨床的皮膚科視診/検査を行う。
急な変化、外観の損傷、結節性硬化症関連皮膚病変は、外科的切除、レーザー治療、あるいはmTOR阻害剤の外用などを用いて病変や臨床状況に応じた十分な治療を行う。

歯

少なくとも6ヵ月ごとに詳細な臨床的歯科視診/検査を行い、以前検査されたことがなければ7歳までにパノラマX線撮影を行う。
歯病変の症状あるいは変形、口腔内線維腫、顎骨病変が認められる場合は、外科的切除か掻爬を行う。

心臓

心横紋筋腫の退縮が認められるまで、小児の無症候性患者には1～3年ごとに心エコー図検査を行う。症状のある患者に対しては、より高頻度に、あるいはより高度な診断評価が必要となる可能性がある。無症候性患者では全ての年齢で3～5年ごとにECGを行い、伝導障害をモニタリングする。有症状患者に対しては、より高頻度に、あるいは携帯心電計によるイベントモニタリング心電図などのより高度な診断評価が必要となる可能性がある。

眼

ベースライン評価において眼科的病変あるいは視野症状が確認された患者については毎年眼科的評価を行う。ビガバトリン※による治療を含め、より高頻度の検査は役に立たず、新たな臨床上の懸念が生じない限り推奨しない。
※適応症：点頭てんかん

参考文献
1) Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013; 49: 243-254
2) Krueger D. A, et al. Pediatr Neurol 2013; 49: 255-265